El equipo de investigación de la Universidad de Zaragoza (BIFI–Unizar), en colaboración con socios internacionales, han publicado dos artículos de investigación y un artículo de revisión que suponen “un avance significativo en la comprensión de las fucosiltransferasas (FTs), una familia clave de enzimas responsables de la fucosilación de las glicoproteínas”. En conjunto, estos trabajos revelan cómo “la dinámica enzimática, la distorsión del sustrato y la diversificación evolutiva determinan el funcionamiento de estas enzimas en plantas y mamíferos”.
Más allá de su interés básico, estos resultados tienen una repercusión potencial directa en la vida cotidiana. “Las fucosiltransferasas participan en la modificación de proteínas clave implicadas en enfermedades como el cáncer, procesos inflamatorios o trastornos del sistema inmunitario. En particular, FUT8 es una diana de gran interés para el desarrollo de fármacos inhibidores y para mejorar la eficacia de anticuerpos terapéuticos utilizados en oncología”, describen desde BIFI–Unizar.
Además, comprender cómo funcionan estas enzimas permite avanzar en bioingeniería y glicoingeniería, optimizando la producción de terapias más seguras y eficaces, así como el diseño de nuevos enfoques biotecnológicos con impacto sanitario e industrial.
Principales avances científicos del nuevo trabajo de BIFI–Unizar
El equipo de investigación destaca que “la FUT11 vegetal distorsiona activamente el azúcar aceptor durante la catálisis. En un artículo publicado en Nature Communications”, el equipo describe “la base estructural y mecanística de la FUT11 de Arabidopsis thaliana, la enzima responsable de la α1,3-fucosilación central de los N-glicanos en plantas”. Frente a la visión clásica “que consideraba al azúcar aceptor como un elemento pasivo”, el estudio demuestra que “FUT11 induce activamente una distorsión transitoria del residuo de GlcNAc más interno”.
“Esta distorsión permite alinear el grupo reactivo y facilita la reacción mediante un mecanismo asíncrono intermedio entre SN1 y SN2, con la formación transitoria de un ion oxocarbenio”, subrayan. El trabajo combina cristalografía de rayos X, microarrays de glicanos, mutagénesis y simulaciones computacionales multiescala.
Además, resaltan que “la activación de bucles inducida por el donador controla la catálisis en la FUT8 humana”. En un estudio publicado en ACS Catalysis, los autores analizan en detalle “el ciclo catalítico completo de la FUT8 humana, la única enzima responsable de la α1,6-fucosilación central de los N-glicanos en mamíferos. Mediante simulaciones avanzadas de dinámica molecular, QM/MM y metadinámica, se demuestra que la unión del GDP-fucosa desencadena un reordenamiento coordinado de dos bucles flexibles, estabilizando una conformación cerrada y catalíticamente activa”.
Así, “la transferencia de la fucosa tiene lugar mediante un mecanismo SN2 altamente asíncrono, situado en la frontera entre SN1 y SN2, con carácter transitorio de par iónico pero sin formación de un intermediario estable”, estos resultados conectan directamente “la dinámica estructural de la enzima con su reactividad química”, explican los investigadores.
En tercer lugar, desde BIFI–Unizar, destacan que se trata de “una visión integrada de las fucosiltransferasas en salud y enfermedad”. Como complemento a estos estudios mecanísticos, un artículo de revisión publicado en Nature Communications “ofrece una visión global de la estructura, función e impacto biológico de las fucosiltransferasas en eucariotas superiores. La revisión integra datos de biología estructural, modelado computacional y análisis evolutivo para explicar cómo las distintas familias de FTs logran su regioselectividad y especificidad de sustrato”. Asimismo, destacan “el papel central de estas enzimas en el desarrollo, la inmunidad, la inflamación y el cáncer”, y analizan “estrategias emergentes para su inhibición con fines terapéuticos”.
¿Por qué es importante?
Para la “enzimología fundamental, estos trabajos revisan la visión tradicional de la catálisis en glicosiltransferasas, demostrando que tanto el sustrato donador como el aceptor participan activamente en el proceso catalítico”, en cuanto a biotecnología y biomedicina, afirman que “comprender en detalle cómo funcionan las fucosiltransferasas es clave para el diseño racional de inhibidores, la glicoingeniería y la producción de glicoproteínas recombinantes con perfiles de azúcares controlados, relevantes en el ámbito biomédico y farmacéutico”.
Finalmente, cabe destacar su impacto científico en Aragón, pues los resultados “ponen de relieve el liderazgo internacional del BIFI–Unizar y de las instituciones asociadas en el campo de la glicobiología estructural y la enzimología computacional”.
La autoría de los trabajos corresponde a Ignacio Sanz-Martínez, Víctor Taleb, Sonia Serna, María Bort-Griñó, Yoshiki Narimatsu, Sanae Furukawa, Niels C. Reichardt, Henrik Clausen, Pedro Merino, Ramón Hurtado-Guerrero, Tomás Tejero, Mattia Ghirardello, Inmaculada Yruela y Robert Sackstein.
La investigación ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, del Gobierno de Aragón, de la Novo Nordisk Foundation y otros organismos nacionales, estatales e internacionales. Entre las infraestructuras utilizadas destacan el sincrotrón ALBA (línea XALOC) y los recursos de computación de alto rendimiento del BIFI–Unizar.
La investigación es un trabajo conjunto del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI), Universidad de Zaragoza, Departamento de Química Orgánica (Unizar), CIC biomaGUNE (BRTA), Copenhagen Center for Glycomics (Universidad de Copenhague), Fundación ARAID, Estación Experimental de Aula Dei (EEAD-CSIC), Translational Glycobiology Institute & Department of Cellular and Molecular Medicine, Herbert Wertheim College of Medicine, y Florida International University.
